Una vez desarrollada la vacuna y antes de llegar a tus brazos; todo depende…
Todo depende... de un sistema complejo definido como la interdependencia de múltiples elementos y agentes dinámicos articulados con el propósito de lograr resultados; en este caso, la vacuna.
El Dr. Lawrence Corey, virólogo, ex presidente y director del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, compañero de investigaciones en medicamentos y vacunas contra el VIH del Dr. Tony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, expresó, sobre la vacuna para combatir el COVID 19, lo siguiente:
“This is an amazing feat of science we’ve just seen, to go from a gene sequence on Jan. 10 to a vaccine by Nov. 10.” (NYT)
La asombrosa hazaña de la ciencia no sería posible si no se hubiera configurado un sistema. Por ejemplo, un bosque atesora un cúmulo de árboles que a su vez son una de las partes del sistema que lo constituye. Lo mismo ocurre con el desarrollo de vacunas, se requiere de un sistema compuesto por conjuntos de elementos, agentes y procesos que van desde la conceptualización hasta que finalmente llega a los brazos de las personas.
Las gráficas I y II que siguen ayudan a visualizar, en términos generales, varios de los procesos que componen el sistema que posibilitan esta gesta científica.
Gráfica I
Gráfica II
Antes de particularizar sobre los elementos, agentes, procesos y algunos de los subcomponentes, presento la idea de lo que es un sistema.
El Dr. Russel L. Ackoff, Profesor Emérito Anheuser-Busch de Ciencias de la Gestión en Wharton School, Universidad de Pensilvania y quien fuera mentor durante parte de mis estudios y posteriormente en el ámbito profesional hasta su fallecimiento en el 2009, nos ilustraba:
“The essential properties of a system taken as a whole derive from the interactions of its parts, not their actions taken separately. Therefore, when a system is taken apart it loses its essential properties. Because of this -and this is the critical point-a system is a whole that cannot be understood by analysis.”
Cimentado en las propiedades descritas, un sistema no se define por sus componentes individuales, así como un bosque no emerge solamente de sus árboles. De las interacciones y dinámicas del sistema surgen sus atributos y se articulan las acciones/operaciones para el logro de los objetivos. Por ejemplo, un automóvil no podría transportar personas si le falta la bomba de la gasolina o cualesquiera otro de sus componentes esenciales. De la misma manera, como mencionaba en mi escrito CHOCOLATE, TEMPERATURA, ARNM, PFIZER/BIONTECH Y MODERNA: LA ANALOGÍA , las vacunas basadas en la tecnología ARNm, no serían viables sin las “enzimas de protección,” una de las diversas materias primas críticas para cumplir su objetivo.
Regresando a las gráficas I y II, vemos, a grandes rasgos, el bosque, la red. Para propósitos de este escrito, reseñado como el conjunto de procesos que incluyen: la conceptualización, investigación, experimentación, manufactura y otros componentes hasta que la vacuna llega al destino final. Esto es, a cada uno de nosotros. Es el conjunto de procesos, interacciones y dinámicas de donde emerge el sistema; la estructura, red, procesos que en conjunto logrará o no el resultado esperado.
Debo señalar que ambas gráficas no presentan un componente del sistema que denomino “axiomático” para el logro del objetivo; la educación. Es el mecanismo esencial para lidiar con la desinformación. De no contar con este elemento, como consecuencia y por definición del concepto sistema, el objetivo no se obtendría como se espera. Esto es, lograr la inmunidad de rebaño vacunando entre 70-75% de la población.
En el escrito VACUNAS, ANTIVACUNAS, EDUCACIÓN E INMUNIDAD: RELACIÓN COVID-19 expongo detalles sobre la crítica necesidad de la educación.
Ahora bien, veamos algunos de los procesos con cierto nivel de detalles para comprender la magnitud de la complejidad de la gesta científica según descrito por el Dr. Corey al principio del escrito. Naturalmente, sin perder de perspectiva que son parte de un sistema.
Investigación y Experimentación
Los científicos desarrollan una hipótesis para combatir el virus que causa la enfermedad.
Luego, llevan a cabo una investigación de laboratorio para probar la idea que en ocasiones es con animales y/o simulaciones por computadoras. Una vez tienen bases de que los resultados podrían dar lugar a aplicaciones prácticas para el desarrollo de una vacuna la investigación avanza a la siguiente etapa.
En esta etapa es importante enfatizar, como base de los procesos y las fases necesarias subsiguientes para la culminación del producto final, lo expuesto en el artículo Challenges and Opportunities in Vaccine Formulation:
“In the race for a safe and effective vaccine against coronavirus disease (COVID)-19, pharmaceutical formulation science plays a critical role throughout the development, manufacturing, distribution, and vaccination phases. The proper choice of the type of vaccine, carrier or vector, adjuvant, excipients, dosage form, and route of administration can directly impact not only the immune responses induced and the resultant efficacy against COVID-19, but also the logistics of manufacturing, storing, and distributing the vaccine, and mass vaccination.
Experimentos Preclínicos
Esta fase se compone de investigaciones de laboratorio adicional y pruebas en animales para obtener datos sobre cómo funciona la vacuna y si es probable que sea segura y funciona bien en humanos.
Financiamiento
Aunque este procedimiento puede ocurrir paralelo con los anteriores, es más efectivo cuando se cuenta con datos que respaldan la idea original. Esto, en conjunto con la magnitud del mercado a servir pueda resultar en beneficios sociales o económicos para la organización que provea los recursos.
Producción preliminar de ingredientes principales
Los fabricantes de medicamentos producen la sustancia farmacéutica - ingredientes principales, materia prima de la vacuna - generalmente en biorreactores. En el caso de las vacunas con la plataforma ARNm, el proceso de manufactura utiliza como plantilla el ADN para producir ARNm en una reacción enzimática sin células.
Pruebas preclínicas y solicitud a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA por sus siglas en inglés)
Paralelo a la producción preliminar, la empresa o el investigador, de estar listo para comenzar los estudios en humanos, compilan los resultados de su laboratorio y otras pruebas preclínicas, así como la información relacionada con la tecnología de fabricación y la calidad de la vacuna y la envían a la FDA en el formulario de investigación de nuevos fármacos (IND).
Evaluación del formulario de investigación por FDA
La evaluación de la FDA incluye una ponderación de los datos preclínicos y una determinación de si estas pruebas se realizaron de acuerdo con las buenas prácticas de laboratorio. La FDA también realiza una evaluación del producto, su calidad y seguridad, y la tecnología para fabricarlo, para determinar si es razonablemente seguro para que la prueba de la vacuna avance en las personas.
Ensayos clínicos
Los ensayos clínicos se realizan de acuerdo con los valores que reflejan la experiencia de la FDA en el diseño de éstos; estos planes se denominan "protocolos".
Fases de los ensayos clínicos
Fase 1: el énfasis durante esta fase está en la seguridad y generalmente incluye de 20 a 100 voluntarios que no han estado expuestos a la enfermedad que se está estudiando y que por lo general están sanos. Estos estudios se utilizan para determinar si hay reacciones adversas con dosis crecientes y, si es posible, para obtener información temprana sobre qué tan bien funciona la vacuna para inducir una respuesta inmunitaria en las personas.
Fase 2: en ausencia de preocupaciones de seguridad de los estudios de fase 1, los estudios de fase 2 incluyen un mayor número de personas, donde se prueban varias dosis con estados de salud típicamente variables y de diferentes grupos demográficos, en estudios controlados aleatorios. Estos estudios brindan información de seguridad adicional sobre los riesgos y efectos secundarios comunes a corto plazo, examinan la relación entre la dosis administrada y la respuesta inmune, y brindan información inicial sobre la efectividad de la vacuna en su capacidad para generar una respuesta inmune. Se utilizan pruebas estandarizadas y validadas para evaluar las respuestas inmunes. Estos estudios de vacunas generalmente también incluyen un grupo de control que consiste en personas que pueden recibir una vacuna aprobada por la FDA, un placebo u otra sustancia. Las personas que reciben la vacuna en estudio se comparan con las personas del grupo de control.
Fase 3: la vacuna generalmente se administra a miles de personas y el estudio genera información crítica sobre la eficacia y datos de seguridad importantes adicionales. Esta fase incluye información adicional sobre la respuesta inmunitaria y compara a los que reciben la vacuna con los que reciben un control, como un placebo. Por ejemplo, el número de casos de enfermedad en el grupo vacunado se compara con el número del grupo de control para ver si la vacuna reduce la incidencia de la enfermedad. Estos estudios también brindan información sobre la seguridad de la vacuna, incluye la identificación de efectos secundarios menos comunes.
Evaluación de la calidad y seguridad de los procesos de manufactura
Mientras se prueba la vacuna en personas, en paralelo Team Biologics, FDA, evalúa información relacionada con la fabricación de la vacuna y la instalación donde se fabricará a escala.
Es importante puntualizar que la fabricación de vacunas es compleja. El proceso de elaboración para los estudios de fase 3 en lotes ayuda al fabricante a prepararse para la fabricación a escala comercial.
La FDA exige que los fabricantes de vacunas envíen datos para respaldar los procesos de fabricación, las instalaciones, la caracterización del producto y la prueba de la consistencia de un lote a otro. La FDA trabaja con el fabricante para desarrollar un protocolo para liberar los lotes, una plataforma de pruebas que se realizarán en la vacuna y que se utilizará para cada lote después de la aprobación. Investigadores de la FDA con experiencia examinan y evalúan cuidadosamente la instalación y el funcionamiento para verificar el cumplimiento de las regulaciones de la FDA.
Una vez que se desarrolla un proceso de fabricación que garantiza que la vacuna se pueda producir de manera confiable y consistente, y que los programas de desarrollo clínico y preclínico se hayan completado con éxito, las empresas envían una solicitud de licencia de productos biológicos (BLA) a la FDA. Incluye datos e información preclínicos y clínicos, así como detalles del proceso de fabricación y las instalaciones.
Junta independiente de revisión de datos y seguridad (DSMB)
Se compone de un comité independiente de científicos que revisan los datos e informan a la empresa si la vacuna es efectiva o no basado en los criterios predeterminados en el protocolo de investigación. Por ejemplo, la eficacia de las vacunas de Pfizer/BioNTech y Moderna de 95% y 94.1% fueron evaluadas por cada uno de los DSMB de cada compañía.
Solicitud de autorización de uso de emergencia (EUA, por sus siglas en inglés)
Las autorizaciones de uso de emergencia es un mecanismo relativamente nuevo que la FDA utiliza cuando existen situaciones de emergencia de salud pública declarada, como una pandemia o un ataque de bioterrorismo. Uno de los requisitos mínimos es que los beneficios conocidos y potenciales superen los riesgos potenciales conocidos.
Ese es el requisito mínimo. No es el estándar para una autorización. Puede tener ese requisito cumplido y aún no dar la autorización. Aún necesita una buena razón para realizar la autorización, i.e., que el producto cumpla con los umbrales razonables de seguridad y eficacia y que las personas necesiten atención urgente.
La primera vez que la FDA emitió una EUA fue en 2005 para una vacuna contra el ántrax, en esa ocasión solo para el personal militar. En 2009, la FDA emitió el primer EUA para civiles, de modo que se pudiera administrar Tamiflu a los bebés durante la pandemia de H1N1 (A short history of EUAs).
Evaluación de la solicitud para el uso de emergencia
Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER, por sus siglas en inglés), examina la solicitud tomando en cuenta la evidencia científica disponible sobre la vacuna.
Vista pública
La FDA, convoca a una vista pública del Comité asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados (VRBPAC, por sus siglas en inglés) para analizar los datos de los ensayos clínicos.
Determinación
Insumo de CRBPAC al CBER, quienes evalúan los insumos del comité asesor y determinan si la seguridad, efectividad y los datos sobre manufactura sostienen la aprobación del uso de emergencia.
A grandes rasgos, los procesos antes indicados y sus pasos son imprescindibles para que la vacuna llegue a su destino final. Como vemos se requiere de una red de procesos que en conjunto forman un sistema. Cualesquiera de los componentes esenciales que no esté alineado, coordinado o presente, ocasionará que objetivo no se logre de la manera esperada o del todo.
Por otra parte, una vez aprobada la decisión sobre el uso de emergencia no queda ahí, se requieren nodulos adicionales en la red y por ende aumenta la complejidad. En este contexto el término significa:
“Sistema dinámico, no lineal y compuesto de partes independientes pero interconectadas” (Ross, 2009). El agua H2O y el cuerpo humano son ejemplos de sistemas. Si les faltara uno de sus principales elementos, dejarían de existir como los conocemos. En el libro, “At Home in the Universe: The Search for the Laws of Self-Organization and Complexity” el término complejidad se expone de la siguiente manera: “Cells interact with cells to form organisms; organisms interact with organisms to form ecosystems, economies, societies (Kauffman 1995).
Veamos otros componentes de la red, algunos detalles de la materia prima, manufactura, transportación, almacenaje, distribución y vacunación que junto a los mencionados anteriormente emerge el sistema que posibilita que la vacuna llegue a su destino el destino final.
Materia prima
No todas las vacunas requieren para su elaboración los mismos materiales, depende de la tecnología o plataforma a utilizar, entre los que se encuentran:
1. Sangre de cangrejo (Horseshoe crab blood): Solo los cangrejos de herradura tienen un agente de coagulación de la sangre conocido como lisado de amebocitos de Limulus, o LAL, que se coagula en presencia de ciertos grupos de bacterias. Estas bacterias son difíciles de detectar por otros medios. La FDA requiere el uso de LAL para probar durante el proceso de manufactura todos los medicamentos inyectables e intravenosos producidos en los EE. UU. Recientemente, una versión sintética se ha desarrollado y aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos. (ver: Inside the Biomedical Revolution to Save Horseshoe Crabs and the Shorebirds That Need Them & How the Race for a COVID-19 Vaccine Jeopardizes East Coast Shorebirds).
2. Aceite de hígado de tiburón (Shark liver oil): El escualeno, producto del aceite de tiburón es un agente estimulante en las vacunas, llamado adyuvante, que mejora el sistema inmunológico y hace que las vacunas sean más efectivas. A la luz de la disminución de las poblaciones de tiburones, algunas empresas de biotecnología están buscando otras fuentes de. Plantas como la caña de azúcar, las aceitunas, las semillas de amaranto y el salvado de arroz, por ejemplo, contienen la sustancia. Si bien se están probando alternativas a base de plantas en estudios y ensayos clínicos, las agencias reguladoras como la Administración de Drogas y Alimentos. Aún no las han aprobado como parte de un producto de vacuna final.
3. Estabilizadores como el azúcar o la gelatina, ayudan a que los ingredientes activos de las vacunas continúen funcionando mientras se fabrica, almacena y traslada la vacuna. Los estabilizadores evitan que los ingredientes activos de las vacunas cambien debido a algo como un cambio de temperatura donde se almacena la vacuna.
En cuanto a las vacunas de Pfizer/BioNTech y Moderna, que han desarrollado una plataforma (ARNm), no antes utilizada para la vacunación requieren principalmente:
1. Nanopartícula lipídica: la es la "envoltura” de la vacuna y el ARNm es el "mensaje". Las nanopartículas se desarrollan a imagen de nuestras propias membranas celulares, lo que les permite viajar dentro de nuestros cuerpos y fusionarse con las células humanas.
La pared lipídica de la vacuna, en el caso de Moderna, está formada a su vez por cuatro compuestos diferentes:
• SM-102: un fosfolípido patentado que constituye la estructura básica de la pared de nanopartículas
• DSPC: otro fosfolípido disponible comercialmente que ayudará en la estructura de la pared de nanopartículas
• Colesterol: nativo de todas nuestras membranas celulares, ayuda a agregar fluidez o rigidez a la membrana celular según la temperatura. La adición de colesterol ayuda a la estabilidad de la nanopartícula.
• PEG-2000 DMG: un lípido fusionado con polietilenglicol que ayuda a la formación de nanopartículas.
2. ARNm: se crea en el laboratorio utilizando una plantilla de ADN incorporada en una estructura de bucle (“loop structure”) llamada plásmido. Los plásmidos se derivan de genomas bacterianos y son herramientas biotecnológicas comunes que se utilizan para trasladar o clonar genes. La plantilla de ADN se obtiene de los virus SARS-CoV-2 aislados en Wuhan, China, en el momento de la aparición de la pandemia.
3. Enzima ARN polimerasa: moléculas de ARNm específicas se generan utilizando un plásmido molde. Como son secuencias, necesitan ciertas características claves para que sean reconocibles por la célula humana y a salvo de la degradación.
4. Ingredientes adicionales: Más allá de los compuestos utilizados en la fabricación de la nanopartícula, existen algunos ingredientes que se utilizan para controlar el entorno acuoso en el que se administra la vacuna. Estos incluyen:
• Tampón Tris (“Tris buffer”): el trisaminometano (Tris) es un tampón de uso común en compuestos biológicos para proteger contra la fluctuación del pH en la solución.
• Sacarosa: el azúcar de mesa de grado de laboratorio aumenta la estabilidad de temperatura de la nanopartícula
• Acetato de sodio: un compuesto muy similar al vinagre que ayuda a estabilizar la partícula.
Naturalmente, la fuente de estas materias primas - empresas diversas alrededor del mundo - dependen de otros proveedores y son parte de la red o sistema necesario para el desarrollo y manufactura de la vacuna. El listado de materiales no es exhaustivo y lo menciono a modo de ejemplo con el objetivo de visualizar la complejidad del sistema.
Manufactura
La red o subsistema que compone la producción y distribución de medicamentos es amplia ya que ninguna de las organizaciones que trabajan con ésta, de por si solos, tendrían la capacidad para suplir la demanda como muestra el ejemplo de la próxima gráfica.
Pequeño grupo de fabricantes de API y empresas de embalaje y pruebas identificadas por la FDA como proveedores de propofol de EE. UU. La Oficina ha rastreado la cadena de suministro de Fresenius Kabi para mostrar cómo los ingredientes y los medicamentos cruzan miles de kilómetros para llegar a los pacientes: Michael Parkin / Folio Art.
Moderna CEO Stephane Bancel ha expresado: "many coronavirus vaccines from multiple manufacturers will be approved to enter the market, because no single manufacturer can meet global demand.”
Por esta razón los desarrolladores de la vacuna Covid-19 han firmado contratos de manufactura a un ritmo sin precedentes. Como resultado, los medicamentos para enfermedades infecciosas ya han superado a la oncología como la principal área de terapia del año 2020 para los acuerdos de servicios de fabricación.
Ante esta circunstancia y la naturaleza compleja de la dinámica de las interacciones de los procesos descritos, tampoco una disciplina de estudios podría desarrollar el sistema necesario para la producción de la vacuna. Visitemos un informe publicado por la Real Academia de Ingeniería en diciembre de 2019, “Engineering Biology: A Priority for Growth” donde se destaca lo siguiente:
“The importance of engineering biology and the need to value people who can work across disciplines to drive progress. Hence there is a need to understand the different approaches adopted by different professions such as engineering and biologists, to understand the challenges of creating focussed, cross-disciplinary and high performing teams.”
"In the past, there has been a clear distinction between the roles that scientists and engineers contribute to the development of new products and processes. Scientists predominantly focus on the problem, often creating many possible solutions, but they can make decisions that can inadvertently have a negative impact on the final manufacturing process. The scientists’ work is then handed over to engineers who concentrate on translating it into a scalable manufacturing process. The difference in approach between disciplines can create disconnection in the definition of what success looks like. Scientists are often searching for the best solution, frequently measured in terms of product productivity and yields. Unfortunately, this solution is often inherently unstable and delivers processes that can be difficult to run at production scale. Engineers value robustness, and they understand that processes must be reliable and provide optimal performance, resulting in stable processes that consistently deliver an output within specified controlled limits.” (Teaming up for Vaccines))
Actualmente, vemos como la actividad multidisciplinaria de miles profesionales ha logrado en tiempo record la hazaña.
Tanto las pequeñas empresas biotecnológicas con candidatos a vacunas en etapa inicial como las empresas más grandes con productos en etapa tardía dependen de la subcontratación con organizaciones de fabricación por contrato (CMO). Las empresas más pequeñas carecen de capacidad de manufactura, por lo que no tienen otra solución que no sea utilizar proveedores externos. Incluso, organizaciones más grandes como AstraZeneca, Johnson & Johnson y Pfizer requieren de capacidad adicional a corto plazo para producir los billones de dosis necesarias de vacunas.
Vacunas solicitadas Covid-19 de mayor cantidad de dosis por tipo de molécula al 11/2020
(Global Data)
A la fecha del escrito solamente un 7% de las vacunas cuya plataforma se basa en ARNm, tienen contratos de manufactura externos. Dos de las empresas que producen estas vacunas, son las que al presente han sido aprobadas para uso de emergencia por la FDA; Pfizer/BioNTech y Moderna. En el caso de la primera, proyectan que podrán producir 1.3 billones de dosis durante el 2021 y Moderna de 500 millones a 1 billón en función de sus respectivas capacidades actuales y los contratos externos (Biopharma Dive) Cualesquiera, interrupción en la capacidad de manufactura actual de éstas para cumplir sus compromisos contractuales, tendría como consecuencia que tuvieran que aumentar dichos contratos y la meta de dosis producidas no se cumpliría a tono con los estimados para algunos cuartos (Q1,2,3,4) del año.
“La mayoría de los acuerdos de servicios de fabricación por contrato son para vacunas de vectores recombinantes, seguidos de vacunas de subunidades. Hay pocos acuerdos de subcontratación de ARNm en relación con el número de candidatos de ARNm debido a la novedad de esta tecnología. Pocas organizaciones de manufactura por contrato (CMO por sus siglas en inglés) tienen la capacidad de producir ingredientes farmacéuticos activos (API) para vacunas de ARNm, sobre todo porque son únicos y están patentados. Para la fabricación de dosis de vacunas de ARNm de Covid-19, están optando por asociarse con fabricantes históricos de farmacéuticas en lugar de subcontratar a los (CMOs). Como lo es el caso de BioNTech con Pfizer.
Los desarrolladores de vacunas están eligiendo CMO cerca de sus áreas geográficas para la fabricación de la vacuna Covid-19: EE.UU., Reino Unido y Alemania son los proveedores más populares. Estas cadenas de suministro contrastan con la tendencia general dentro de la industria farmacéutica de subcontratar la producción a China e India, especialmente para pedidos de bajo costo y gran volumen y genéricos.”
“La vacuna candidata con más acuerdos de fabricación es AZD-1222 de AstraZeneca, una vacuna de vector recombinante en fase III de desarrollo al momento del escrito. El medicamento tiene acuerdos de fabricación con 10 proveedores de servicios, incluidos los principales actores Catalent (Somerset, NJ, EE. UU.), Emergent BioSolutions (Gaithersburg, MD, EE. UU.) Y Novasep (Lyon, Francia), así como la compañía farmacéutica Merck KGaA (Darmstad, EE. UU.). Alemania).
Los CMO que más se han beneficiado del desarrollo de la vacuna Covid-19 hasta ahora son Emergent BioSolutions y Catalent, que tienen cada uno cuatro acuerdos de fabricación, incluidos AstraZeneca y Johnson & Johnson, al momento.
“Serum Institute,” India, el mayor fabricante del mundo por volumen cuenta, entre otros, cuatro acuerdos con compañías farmacéuticas (AstraZeneca, Novavax, Johnson & Johnson y Sanofi) para producir al menos 3.000 millones de dosis de vacunas para países de ingresos bajos y medianos, según un análisis de datos disponibles públicamente realizado por Airfinity, una firma de investigación en el Reino Unido. Serum Institute tiene la capacidad actualmente para fabricar más de dos tercios de esas dosis.
El paso final y crítico en el proceso de fabricación de la vacuna se conoce como llenado y acabado (“fill and finish”), en el que las vacunas y otros productos químicos se introducen en viales, que luego se sellan y controlan. Hoy en día, muchas plantas pueden llenar y terminar decenas de miles de dosis de vacunas por hora, pero cuando la necesidad inmediata es de miles de millones de dosis, incluso el brazo de llenado robótico más rápido puede ser demasiado lento. Por esta razón, dice Simone Blayer, que supervisa el desarrollo del proceso de vacunas para Path, la primera ola de vacunas probablemente tendrá múltiples dosis en cada vial. Y la urgencia de la demanda puede significar que estos viales de dosis múltiples no contendrán conservantes, que normalmente deben someterse a pruebas exhaustivas para garantizar que los productos químicos no reaccionen de manera adversa. En ese caso, dice Blayer, "todas las dosis de un vial deberán consumirse unas seis horas después de que se haya abierto el vial, de acuerdo con los requisitos de la OMS Organización Mundial de la Salud".
Todas estas compañías manufactureras dependen de otros proveedores para su producción. La lista es larga. I.e.: biorreactores y bolsas de biorreactor de un solo uso. Antes del COVID, estas bolsas tenían 4 meses de atraso en entregas. Estas realidades nos ayudan a expandir la idea de la complejidad del sistema definido por la multiplicidad de componentes y sus interacciones.
Sugiero examinar el caso donde reactivos para medir la cantidad de antígenos que estaban presentes en las dosis de vacunas de los ensayos clínicos de Sanofi/GlaxoSmithKline, resultaron presentando medidas incorrectas y sus consecuencias. Esto, como evidencia adicional de las interdependencias entre manufactureros y proveedores a los fines de producir la vacuna:
“Participants in the trial received too little vaccine. While the too-small dose generated adequate levels of neutralizing antibodies in adults aged 18 to 49 in the trial, adults 60 and older generated lower levels of neutralizing antibodies than are seen in the blood of people who have recovered from Covid-19 infection”.
“Perplexed by the findings, the company set out to figure out why the vaccine underperformed. It discovered two commercial reagents used to measure how much antigen — active vaccine — was included in each dose were giving false readings. In fact, Ng said, the concentration of the antigen “was insufficient.” (Sanofi).
Productos ancilares:
Esta clase de productos, son esenciales para el proceso de vacunación e incluyen, entre otros, hipodérmicos, viales de vidrio, tapones de goma y otras partes de un equipo de inyección; y equipo de almacenamiento como congeladores. Se ha demostrado que, sin estos materiales, una vacuna es simplemente una fórmula, una solución sin ejecución y cumplir con su objetivo; llegar a las personas.
En todo el mundo, según Simone Blayer, que supervisa el desarrollo del proceso de vacunas para Path, una organización sin fines de lucro de salud pública con sede en Seattle, "estamos considerando probablemente entre 2 y 4 mil millones de dosis que se implementarán en el primer trimestre". Los fabricantes de vacunas auxiliares, acostumbrados a ciclos de demanda estables y fiables, tendrán que satisfacer un clamor casi instantáneo por sus productos.
De la misma manera que ocurre con la manufactura de la vacuna, existe una red mundial de fabricantes para abastecer la necesidad que a su vez dependen de otros proveedores. Por ejemplo, para fabricar viales de borosilicato, vidrio diferente al una botella o vaso de agua, Fabian Stöcker, vicepresidente de estrategia e innovación global de Schott, explica:
"Ese vaso es un vaso de cal sodada". Si contuviera una sustancia química más potente pequeñas partículas de vidrio se filtrarían gradualmente en el líquido. Eso no sucede con el vidrio de borosilicato, por lo que es ideal para contener medicamentos y vacunas, que deben evitar la contaminación. Schott fabrica tubos de vidrio largos con mezclas de borosilicato (7% a 13% de boro, el resto principalmente dióxido de silicio) en cuatro instalaciones de fusión: dos en Alemania y una en India y una en Brasil. La empresa es el mayor fabricante mundial de borosilicato médico. “En todo el mundo, aproximadamente 25 mil millones de inyecciones cada año, o 1200 por segundo, se extraen de viales hechos con nuestro vidrio de borosilicato”, dice Stöcker. Aproximadamente 11 mil millones de estos son viales fabricados por la propia Schott; el resto lo hacen otros fabricantes de viales a los que Schott vende sus tubos de borosilicato. (Bloomberg)
Como dato adicional, en EE.UU., la Oficina Ejecutiva del Programa Conjunto de Defensa Química, Biológica, Radiológica y Nuclear (JPEO-CBRND) se asoció con el HHS y el Comando de Contratación del Ejército para contratar con empresas para la fabricación de productos ancilares: Aberdeen Proving Ground (ACC-APG), para seleccionar y adjudicar contratos a seis empresas; Duopross Meditech Corporation ( $ 48 millones), Cardinal Health Inc. ($ 15 millones), Gold Coast Medical Supply, LP ($ 14 millones), HTL STREFA Inc. ($ 12 millones), Quality Impact, Inc. ($ 9 millones) y Medline Industries, Inc. ( $ 6 millones). (JPEO-CBRND).
Otro ejemplo:
El fabricante de dispositivos de inyección más grande del mundo es Becton, Dickinson & Co., que vendió su primera jeringa en 1897. Importada de Francia y con un costo de $ 2.50, el original era un modelo de vidrio en un momento en que otros estaban hechos de goma dura o de vidrio y metal combinados. Hoy día, las fábricas de Becton Dickinson están repartidas por EE. UU., Europa y Asia. En los EE.UU, el mayor fabricante de jeringas de Becton Dickinson es una planta en Columbus, Neb., Y sus agujas provienen principalmente de una fábrica en Canaan, Connecticut.
La mayoría de las jeringas modernas se moldean por extrusión con resina de polipropileno y luego se envasan en una película blíster y papel de grado médico. Las agujas se fresan en acero inoxidable: los tubos huecos se sellan a lo largo de sus lados con láseres, se presionan hasta que se adelgacen en un troquel y luego se muelen hasta obtener una punta afilada. Las materias primas para ambos productos son comunes y están ampliamente disponibles. (Bloomberg).
Transportación y distribución
Estos procesos incluyen: la transportación del producto desde el lugar de manufactura, transportación aérea, almacenaje temporero, distribución y llegar al destino donde la vacuna va a ser eventualmente administrada. Incluye, además: las agujas, las jeringas, las toallitas con alcohol y los suministros necesarios para administrar vacunas.
Como muestra sugiero ver en términos generales el modelo de Pfizer:
1. Almacena dosis de vacunas en Kalamazoo, Michigan y en Wisconsin.
2. Estableció su propia red de transportación y distribución, en lugar de utilizar los canales tradicionales de los mayoristas de medicamentos prefiriendo compañías especializadas en logística (contrario a Moderna y el gobierno federal).
3. En Kalamazoo, las vacunas irán en viales (cinco dosis por vial). Los viales entrarán en bandejas (195 viales por bandeja). Las bandejas se colocarán en cajas de tipo enfriador especialmente diseñadas (hasta cinco bandejas por caja)..
4. Las cajas reutilizables, cada una con entre 1.000 y 5.000 dosis y rellenas de hielo seco, equipadas con sensores con GPS. El equipo de Pfizer podrá controlar la ubicación y la temperatura de las cajas.
5. Una vez autorizada la vacuna, las dosis se montarán en camiones y gran parte de ellas se enviarán a los aeropuertos para cargarlas en los aviones.
6. Transportadas en los aviones al destino seleccionado, FedEx y UPS, entre otros, la llevarán al destino seleccionado previamente. Podían ser a almacenes del estado y/o directamente a hospitales, oficinas médicas y farmacias.
Es importante indicar que la Administración Federal de Aviación (FAA, por sus siglas en inglés) estableció el “Equipo de transporte aéreo de vacunas COVID-19" para garantizar el transporte seguro, rápido y eficiente de las vacunas. Varias vacunas necesitan temperaturas frías continuas durante el transporte que, en algunas circunstancias, requieren hielo seco, un material peligroso. La FAA está trabajando con fabricantes, transportistas aéreos y autoridades aeroportuarias para brindar orientación sobre la implementación de los requisitos reglamentarios actuales para el transporte seguro de grandes cantidades de hielo seco en carga aérea.
Además de mitigar los riesgos de seguridad relacionados con el transporte seguro de vacunas, la FAA está garantizando servicios de tráfico aéreo las 24 horas del día para mantener la carga aérea en movimiento y priorizando los vuelos que transportan carga, como vacunas, y personal crítico para la respuesta nacional y recuperación de COVID-19.
Líneas aéreas tienen diversos puntos de conexión (“hubs”) para transportar las vacunas:
1. American Airlines (AAL) dice que sus aviones 787 de fuselaje ancho pueden transportar alrededor de medio millón de dosis de vacunas. Cuenta con un almacén de 25,000 pies cuadrados en Filadelfia que utiliza exclusivamente para envíos farmacéuticos. La instalación es capaz de cargar simultáneamente 50 contenedores masivos enfriados activamente, así como bahías de almacenamiento con cuatro niveles de refrigeración que van desde justo por encima del punto de congelación hasta menos -20 grados Celsius. Cada uno de los compartimentos refrigerados, lo suficientemente grande para conducir varios vehículos y paletas, contiene sistemas de enfriamiento duales y un generador en caso de falla de energía.
2. United Airlines tiene una instalación de almacenamiento refrigerado en el aeropuerto de Dulles, en las afueras de Washington, que maneja envíos farmacéuticos y de otro tipo que deben permanecer refrigerados.
En cuanto a las vacunas de Moderna, estará a cargo de la empresa de suministros médicos McKesson, la gráfica a continuación muestra el esquema de transportación y distribución.
Dado a los requerimientos de temperatura, este elemento es crítico para la eficiencia y efectividad de la operación, se utilizarán dos formas de mantener las vacunas frías durante el transporte; contenedores de enfriamiento activo y contenedores de enfriamiento pasivo.
Los contenedores activos usan baterías y un sistema de enfriamiento para mantener el contenido frío. Las baterías de los contenedores se cargan mientras están en el suelo, luego el sistema de batería se activa mientras están en tránsito. Los dispositivos de detección de temperatura en los contenedores enfriados activamente también tienen la capacidad de enviar una alerta si la temperatura se desvía, incluso levemente en un cuarto de grado fuera del rango aprobado.
Los contenedores pasivos se empacan con bolsas de hielo o hielo seco, según el frío que necesite y la duración del viaje. Normalmente, si la ruta tiene más de una parada, estos contenedores se trasladarán a instalaciones de almacenamiento en frío (centros de almacenajes) entre las etapas del viaje.
El hielo seco puede representar su propio riesgo en grandes cantidades. Los reguladores aéreos suelen tener límites estrictos de peso para el hielo seco en los vuelos porque libera carbono que "puede causar la incapacitación de la tripulación". Pero las aerolíneas dicen que los reguladores están flexibilizando ligeramente esas restricciones para la distribución de vacunas.
Para darle perspectiva de la magnitud de esta fase de la operación:
Brian Bourke, director de desarrollo de Seko Logistics, un agente de carga con sede en Itasca, Illinois, dijo que la distribución de la vacuna tan esperada "sería el equivalente a todos los lanzamientos de iPhone, Galaxy y PlayStation al mismo tiempo".
Administración de la vacuna
Otro de los procedimientos necesarios para cumplir la meta de llevar la vacuna a los brazos de las personas es la administración de la vacuna. De la misma forma que los procesos indicados en el escrito, éste está compuesto por una multiplicidad de elementos que deben estar posicionados y coordinados de una manera particular para lograr los objetivos.
El gobierno federal junto con los estados, territorios y proveedores del sector privado
como farmacias ha informado que los sitios de administración de vacunas se seleccionarán para optimizar el acceso durante todo el proceso de distribución.
Las tareas de administración del gobierno federal dentro de cada fase de distribución y administración incluyen:
1. Entrega de la vacuna a los lugares, con el objetivo de que no haya costos iniciales para los proveedores ni gastos de bolsillo para el receptor de la vacuna.
2. Asegurar que los sitios de administración, tal como se cubren en los planes particulares de cada jurisdicción, aprobados por el CDC, tengan las capacidades para almacenar, manejar y administrar productos de vacunas. (ver: Plan de vacunación en PR, Curso para el Manejo y Administración de la Vacuna de COVID-19 y How are States Prioritizing Who Will Get the COVID-19 Vaccine First?).
3. Apoyar la distribución confiable de suministros auxiliares que puedan ser necesarios para la administración de la vacuna.
4. Participación de los centros y enfoques de administración tradicionales y no tradicionales en planificación de la vacunación para permitir flexibilidad para adaptarse a los requisitos de la vacuna.
(Gráfica adaptada de Mckensson Corp)
Las opciones del lugar de administración variarán según la naturaleza de la vacuna y la fase de
el programa de vacunación.
Durante la Fase 1, los sitios de administración pueden estar más limitados a la configuración
que pueda optimizar el alcance de la población objetivo al tiempo que cumple con los requisitos iniciales para el almacenamiento y manipulación de productos vacúnales. Durante la Fase 2, una administración ampliada, la red probablemente incluiría, por ejemplo, proveedores de atención médica para adultos y pediátricos y farmacias. Estas consideraciones serán parte de la planificación realizada por las jurisdicciones.
Como parte de los esfuerzos para que los sitios de administración sean fácilmente accesibles, el programa hará uso máximo de todos los profesionales de la salud autorizados para administrar vacunas, incluidos los aliados profesionales de la salud como farmacéuticos.
El HHS también está comprometido a garantizar que las poblaciones rurales puedan recibir la vacuna, y tiene décadas de experiencia trabajando con socios de salud pública que abordan las necesidades de personas de difícil acceso poblaciones.
Los CDC trabajarán con las comunidades locales, los gobiernos y otros socios para identificar los mejores lugares y momentos para llegar a esta población y utilizar una distribución estratégica puntos a través de centros de salud comunitarios, escuelas, lugares de trabajo, clínicas móviles y farmacias.
Se construirá e integrará una arquitectura de tecnológica, ya que el programa de vacunación COVID-19 requiere mejoras significativas para el intercambio de datos que son fundamental para que a las personas se le garantice la administración adecuada de una segunda dosis.
Los sistemas de información sobre inmunizaciones utilizados por entidades estatales, territoriales y municipales que brindan las vacunas públicas serán fundamentales para esta infraestructura. Los principales minoristas farmacéuticos cuentan con sistemas de registro de dispensación probados y confiables, mientras que los sistemas de atención médica, hospitales y los proveedores privados emplean sistemas de registros médicos electrónicos para almacenar, monitorear y rastrear pacientes. Para ambos casos, se está asumiendo que funcionan propiamente.
Puntos de administración con infraestructura sin desarrollar, como dispositivos móviles ad hoc a clínicas y otros lugares de vacunación masiva se les proporcionará acceso gratuito y capacitación con aplicaciones basadas en la web, especialmente diseñadas para respaldar la administración de datos de vacunas y seguimiento, con una variedad de opciones disponibles para hacerlas accesibles.
El conjunto de estos datos se dirigirá a una infraestructura tecnológica de informática común a todos respaldando de esta manera el análisis de los datos e informes. La infraestructura de apoyará a las organizaciones participantes con una amplia gama de herramientas para mantenimiento de registros, datos sobre quiénes se vacunan y recordatorios para las segundas dosis. (Adaptado de: From the Factory to the Frontline).
Fuente: OWS
La anterior gráfica presenta una fase un elemento crítico del proceso de administración de vacunas. Esto es, la educación. Lamentablemente, en P.R. esta estrategia no esta articulada sistemáticamente al momento del escrito. Como indiqué anteriormente, VACUNAS, ANTIVACUNAS, EDUCACIÓN E INMUNIDAD: RELACIÓN COVID-19 expongo detalles sobre la necesidad de la educación.
Conclusión
En términos generales he descrito los procesos que componen el sistema que ha posibilitado el desarrollo de la vacuna contra el COVID 19, desde el laboratorio hasta el destino final. Las teorías de sistemas y complejidad son las plataformas que he utilizado como marco de referencia para evaluar y llegar a las aseveraciones expuestas en el escrito. Principalmente, estas son:
1. El comportamiento de un sistema emerge de las interacciones, dinámicas y retroalimentaciones de las partes, no de sus componentes individuales.
2. La complejidad es producto de la diversidad de funciones de los subcomponentes de un sistema. Falto de sus respectivas aportaciones los resultados no serían posibles de la forma y magnitud en que se manifiestan; i.e. H2O, agua. En este caso sin los componentes y la proporción especificada, no tendríamos agua.
3. La cadena de suministro de vacunas es el sistema complejo de fabricación, transporte, equipo, personal, ubicaciones y procesos involucrados en la obtención de vacunas desde donde se fabrican hasta las personas que las recibirán. Incluye, además, los procesos de conceptualización de la vacuna en laboratorios y universidades, ensayos preclínicos y clínicos, aspectos normativos como autorizaciones de emergencia y la administración.
Termino con esta cita que reune y sentitiza lo expuesto en el escrito:
“The essential properties of a system taken as a whole derive from the interactions of its parts, not their actions taken separately. Therefore, when a system is taken apart it loses its essential properties. Because of this -and this is the critical point-a system is a whole that cannot be understood by analysis” (Dr. Russel L. Ackoff).
Referencias:
Biopharma Dive (2020).
COVID-19 Federal Efforts Accelerate Vaccine and Therapeutic Development, but More Transparency Needed on Emergency Use Authorizations, (November 2020).
Dekker, S. (2010). We have Newton on a retainer: Reductionism when we need systems thinking. The Joint Commission Journal on Quality and Patient Safety, 36(4), 147-149.
Kauffman, S. (1995). At Home in the Universe: The Search for Laws of Self-Organization and Complexity. New York: Oxford University Press.
Moderna, A Phase 3, Randomized, Stratified, Observer-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Immunogenicity of mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine in Adults Aged 18 Years and Older. (Protocol).
Pfizer, (Protocol) A Phase 1/2/3, Placebo-Controlled, Randomized, Observer-Blind, Dose-Finding Study To Evaluate The Safety, Tolerability, Immunogenicity, And Efficacy Of Sars-Cov-2 RNA Vaccine Candidates Against Covid-19 In Healthy Individuals.
Pharmaceutical Technology (2020).
Ross, D. (2009). Process engineering: A necessary step to a better public health system. Information Knowledge Systems Management, 8, 299–309.
The Advisory Committee on Immunization Practices’ Interim Recommendation for Use of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine — United States, December 2020 (Advisory Committee).
The mind-boggling logistics of transporting one of the most important vaccines in history
Gregory Wallace and Pete Muntean
December, 2020 (CNN Business).
Smith, Jesse, Medical student, molecular biologist and educator. I write about science and medicine (Smith).
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