Chocolate, temperatura, ARNm, Pfizer/BioNTech y Moderna: La analogía

* Analogía con el chocolate y la capa protectora 

* ARNm, modificación de estructura básica

* Costo de materia prima

* Divulgaciones a firmas de inversión

Incógnita

Una de las interrogantes en el entorno de la industria farmacéutica - excluyendo a los protagonistas de la tecnología utilizada - así como para el público general es la diferencia en temperatura que las vacunas de Pfizer/BioNTech y Moderna tienen entre si para mantenerse viables. Esto, aun cuando ambas empresas utilizan la “novel” plataforma ARNm (mRNA por sus siglas en inglés) como base para el desarrollo de sus respectivas vacunas. 

La siguiente gráfica muestra dichas diferencias y compara las temperaturas con otras vacunas y productos que requieren de refrigeración. Note las grandes diferencias.

(Credit WSJ)

Plataforma y materia prima

Fabricar las vacunas a la luz de la desigualdad en temperatura, a su vez, requiere diversas estrategias gerenciales en áreas como tecnología, logística y estructura de costos. Lo que nos lleva a examinar, en principio, uno de los componentes esenciales de la materia prima necesaria para la producción de la vacuna con el novel acercamiento. Luego, comento sobre la posible técnica que abre la puerta para que el producto de Moderna pueda mantenerse viable con una temperatura significativamente inferior a la de Pfizer/BioNTec. 

La plataforma de dichas vacunas consiste en introducir al cuerpo humano moléculas de ARNm con las instrucciones genéticas para fabricar una proteína del virus. Con estas instrucciones, células del propio cuerpo producen la proteína que activa el sistema inmunitario para reconocer y combatir el virus si se encuentra con él prospectivamente.

El ARNm se fabrica mediante síntesis química en lugar de biológica, contrario a lo que ocurre con otras vacunas tradicionales que necesitan de proteínas virales o desarrollar virus. La molécula, a su vez, requiere de materia prima como cualquier otro proceso de manufactura para su elaboración. 

Por ejemplo, en el caso de las vacunas tradicionales, éstas requieren para su producción siguientes componentes, entre otros:

"Conservantes como 2-fenoxietanol y estabilizantes como azúcares (lactosa, sacarosa), aminoácidos (glicina), gelatina o proteínas (albúmina humana recombinante, derivada de levadura).

Los tensioactivos, que se utilizan en alimentos como los helados, mantienen los ingredientes juntos, mientras que los residuos del proceso de fabricación, como las proteínas del huevo, la levadura o los antibióticos, se pueden encontrar en pequeñas cantidades.

También utilizan diluyentes como agua estéril y adyuvantes para estimular las células inmunitarias locales, incluidas las sales de aluminio como el fosfato de aluminio, el hidróxido de aluminio o el sulfato de potasio y aluminio."  (Fuente: Independent en español)

Chocolate, vértice crítico

Regresando al tema de las vacunas ARNm, el proceso de crear la molécula  y lograr la estabilización de ésta es el vértce crítico para dirimir la incógnita de la diferencia de temperaturas entre las empresas.

La Dra. Margaret Liu, investigadora especializa en vacunas genéticas y que preside la junta de la Sociedad Internacional de Vacunas, explica:

“El problema es que el ARNm se desintegra fácilmente, y eso se debe a que hay muchas, muchas enzimas que simplemente lo descomponen”.

“Aquí una analogía: piense en la vacuna como una barra de chocolate que se derrite fácilmente. Así como hay formas de evitar que el chocolate se derrita y se vuelva viscoso, hay cosas que los fabricantes de medicamentos hicieron para proteger sus vacunas COVID-19.

El primer paso fue modificar los nucleósidos de ARNm, los "bloques de construcción" de la vacuna de ARN. Han utilizado versiones modificadas porque son más estables. Esto sería como cambiar la receta del chocolate para que no se derrita tanto.

El siguiente paso fue usar nanopartículas de lípidos, es como poner el chocolate dentro de una capa de caramelo: tienes un M&M, por lo que el chocolate no se derrite.

Pero incluso con los componentes básicos estabilizados y la capa de lípidos, el ARNm aún podría desmoronarse fácilmente, razón por la cual la vacuna se congela.

Todo sucede más lentamente a medida que baja la temperatura. "Por lo tanto, sus reacciones químicas, las enzimas que descomponen el ARN, ocurrirán más lentamente". Es la misma idea que congelar los alimentos para evitar que se echen a perder”.

Lo que la Dra. Liu, en su analogía con el chocolate llama capa de caramelo, en la fabricación de la estructura básica del ARNm se conoce como enzima de protección de la vacuna (“vaccina capping enzyme (VCR)”) y por tanto, es una de las materias primas críticas para la manufactura. Este y otros componentes, son dependientes de una larga cadena compleja de proveedores a nivel global. Entre éstos: Snapdragon Chemistry, Sartorious, Thermo Fisher Scientific, Jena Bioscience, Roche, Corden Pharma y Ginkgo Bioworks.

Resolviendo la incógnita

La “capa de caramelo” (enzima de protección de la vacuna) es una de las razones principales por la que se diferencian las tecnologías de Pfizer y Moderna para evitar la degradación del ARNm a distintos tiempos, una vez finalizado el producto. La primera, requiriendo temperaturas significativamente más bajas que la segunda. Para la elaboración de la capa, la técnica es diferente y propietaria; “secreto de estado” o "espionaje industrial" como se le denomina a los que obtienen la tecnología de manera ilegal.

Un dato interesante respecto a la capa de caramelo es el costo asociado a sus procesos de manufactura. Para producir 100 millones de dosis de vacunas se necesitan10 libras de enzimas - la “capa de caramelo” -  que requieren máxima capacidad de biorreactores lo que costaría aproximadamente $ 1.4 mil millones según el estado actual del mercado. Lo que es más importante, la capacidad mundial de los biorreactores en este momento no podría sostener la producción a ese nivel y al mismo tiempo producir algunas otras vacunas y medicamentos.

Otro posible punto relevante, para darle sentido a la diferencia en temperaturas, es la cantidad de microgramos que ambas compañías utilizan en el diseño de sus respectivos códigos de ARNm. El Dr. Paul Kilgore, investigador principal del ensayo de Moderna en Henry Ford Health System, explica:

“El contenido de ARNm en la vacuna Moderna es de 100 microgramos. En el ensayo de fase 3 de Pfizer, la concentración es menor, alrededor de 30 microgramos. Eso también puede significar que cuando tienes concentraciones más altas de nanopartículas de lípidos, tienes más ARNm que permanece, incluso a una temperatura más alta.

Debido a que solo hay 30 microgramos en la vacuna de ARNm de Pfizer, es realmente crítico que esos microgramos permanezcan intactos".

Diseñando técnicas alternas

Por ultimo, hay conocimiento que tanto BioNTech/Pfizer y Moderna, están actualmente trabajando técnicas alternas para evitar la degradación de la molécula. Lo que permitiría almacenar, transportar y distribuir las vacunas con temperaturas superiores a las que actualmente requieren. Esto es, más parecidas a las de las vacunas tradicionales. Es probable, que la nueva tecnología esté disponibles para el tercer cuarto del 2021, o antes.

Y entonces, el chocolate no se derretirá... 

Nota:

Para efectos de la información contenida en este escrito debo exponer dos asuntos. Primero, sobre las firmas de inversiones y financiamientos. Segundo, acerca de los modelos que utilizamos (ninguno es infalible). En cuanto ambos asuntos y lo expuesto en el escrito, es producto de extractos de documentos propietarios más extensos en contenido.

1. A las firmas de inversión y financiamiento regularmente se les brinda información con mayor precisión referente a los ensayos clínicos, recursos y logísticas de los productos en desarrollo. Esto, contrasta con los datos divulgados a los medios y público general a través de las entrevistas o comunicados de prensa emitidos por las empresas. Las razones; intereses económicos en función del rédito esperado... f(x)=y.
2. Los modelos utilizados son actualizados constantemente y se alimentan con nuevos datos provenientes de diversas fuentes; industria, academia, revistas indizadas, etcétera. Varios de ellos están diseñados y cimentados en las técnicas de Inferencia Bayesiana. Además, como principio postulamos que el mundo en general y las organizaciones en particular no están compuesta sólo de datos, más bien, estos datos están unidos por una compleja red de relaciones causa-efecto.

Para los que le interese conocer conceptos básicos de inferencia bayesiana, sugiero este enlace Teorema de Bayes de "Brown University".

Referencias:

The Conversation (https://theconversation.com/how-mrna-vaccines-from-pfizer-and-moderna-work-why-theyre-a-breakthrough-and-why-they-need-to-be-kept-so-cold-150238).

Science Mag (https://www.sciencemag.org/news/2017/02/mysterious-2-billion-biotech-revealing-secrets-behind-its-new-drugs-and-vaccines).

genengnews (https://www.genengnews.com/topics/bioprocessing/automation-a-key-focus-for-modernas-covid-19-vaccine-contractor/).

Bloomberg/Quint (https://www.bloombergquint.com/business/a-resilient-covid-19-vaccine-supply-chain-starts-now).

RNA vaccines: an introduction (https://www.phgfoundation.org/briefing/rna-vaccines)

Moderna ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 (https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1682852/000168285220000006/moderna10-k12312019.htm)

Engineering  Biology: A Priority for Growth, Royal Academy of Engineering in December 2019 (Teaming up for Vaccines)